Druhá světová válka zasáhla do života každé rodiny v Žatci, protože muži odešli na frontu. Optimismus Němců, částečně způsobený pro ně tzv. „mírovou formou osvobození“, však poklesl, když Německo vstoupilo do války s Polskem. Od 25. září 1939 byl zaveden nový přídělový systém na všechny zemědělské produkty, který měl zajistit výživu a základní potřeby obyvatelstva. Do Žatce též přišli také noví obyvatelé, volyňští Němci a později Němci z Besarábie a Ukrajiny. S prodlužující se válkou, která vyčerpala německé pracovní síly, přišli do Žatce také zahraniční dělníci. Byli zaměstnáváni nuceně nasazení dělníci z Polska, Sovětského svazu, Protektorátu, Francie a Belgie.
Události v protektorátu za druhé světové války po příchodu Reinharda Heydricha v září 1941 sledoval i Ža-tec. Tzv. zastupující říšský protektor Reinhard Heydrich, současně vedoucí Hlavního úřadu říšské bezpečnosti v Berlíně, spolu s karlovarským knihkupcem Karlem Hermannem Frankem, který byl státním tajemníkem v protektorátu, brutálně zasáhli a došlo k okamžitému zatýkání, popravám českých odbojářů a od té doby byl nad českým obyvatelstvem nepřetržitě vykonáván teror.
V roce 1942 se Reinhard Heydrich stal obětí atentátu, který na něj jménem exilové vlády spáchali čeští parašutisté. Následovala tzv. heydrichiáda. A opět došlo k vlně teroru, zatýkání, popravám a také k dnes již proslulému vyhlazení obce Lidice, kde byli zabiti mužští obyvatelé, ženy byly odvezeny do koncentračních táborů a později byla zabita i většina dětí. To bylo skutečně fatální pro česko-německé vztahy. Po všech těchto událostech už mnozí lidé v Žatci, pochopili jaké by to mohlo mít pro ně následky, kdyby se válka prohrála.
V roce 1945 přibyli francouzští a ruští váleční zajatci. V zimě roku 1944-45 už ve vítězství nevěřili ani ti nejvěrnější stoupenci nacistů. Žatec přijímal uprchlíky, dezertéry a evakuované Němce, kteří utekli z fronty. Školy byly uzavřeny a přeměněny na ubytovny. Koncem dubna proudily přes Žatec kolony uprchlíků, kteří v přeplněných nemocnicích a školách čekali na konec války. Dokonce i nechvalně proslulý „anděl smrti“ z Osvětimi-Březinky Josef Mengele nastoupil do nemocnice wehrmachtu v Žatci v uniformě wehrmachtu.
Německá armáda prchala na západ směrem ke Karlovým Varům. V Žatci se ke konci války nacházelo až 40 000 lidí a situace byla naprosto nepřehledná.
V ranních hodinách 9. května 1945 osvobodila město Rudá armáda a 2. června sovětská vojska předala Žatec Čechům.
